İnsan & Sağlık Moleküler Biyoloji & Genetik

Gen Terapisi Mitokondriyal Hastalıklar İçin Potansiyel Tedavi Yaklaşımı Sunuyor

Gen Terapisi Mitokondriyal Hastalıklar İçin Potansiyel Tedavi Yaklaşımı Sunuyor


Görsel: Wikipedia (Mitochondrial DNA)

Kaynak: NHGRI

Bilim adamları, 5000 kişide 1’i etkileyen ciddi ve sıklıkla ölümcül olan, mitokondriyal hastalıkların potansiyel tedavisi için bir genom düzenleme aracı geliştirdiklerini söylüyorlar.

Cambridge Üniversitesi tarafından yönetilen ekip, farelerde deneysel bir gen terapisi tedavisi uyguladı ve yıkıcı koşullara neden olan mitokondriyadaki hasarlı DNA’yı başarılı bir şekilde hedefleyip yok edebildi. , Nature Medicine’de yayınlanan çalışma (Patojenik Mitokondriyal DNA’nın Genom Düzenlenmesi İle İn Vivo Tamiri [“Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo“]), hastaların tedavisi için pratik bir yol sağlayabilir ve mitokondriyal değişim tedavisine veya üç ebeveynli IVF’ye gelecekteki bir alternatif sağlayabilir. Çalışmalarının ilk kez programlanabilir genom mühendisliği araçlarını temsil ettiğini ekleyen araştırmacılara göre, canlı bir hayvanın içinde kullanılmış olan bu mitokondriyal DNA’nın önemli bir modifikasyonuna yol açmıştır.

Araştırmacılar “Mitokondriyal genomun mutasyonları (mtDNA) mitokondriyal hastalık yükünün önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu bozukluklar tedavi edilemez ve verimli bir sonuç alınamaz. Bu bozukluklar için etkili tedavinin yokluğunu ele almak için, yeni geliştirilen bir fare modelinden ve kardiyak dokuda heteroplazmik mtDNA hastalığının ortak moleküler özelliklerini özetleyen bir çalışmadan faydalandık: m.5024C> TtRNAAla faresi.” diye belirtiyor.

Ve ekliyor; “Programlanabilir bir nükleaz terapi yaklaşımının uygulanmasıyla, adenoilişkili virüs tarafından verilen mitokondriyal hedeflenmiş çinko-parmak nükleazlarını (mtZFN) kullanarak, moleküler ve biyokimyasal fenotiplerin bir dönüşümü ile birleştirerek, kalp boyunca mutant mtDNA’nın spesifik eliminasyonunu indükledik. Bu bulgular, programlanabilir nükleazlar kullanılarak yapılan mtDNA heteroplazmik düzeltmenin, çeşitli genetik kökenli heteroplazmik mitokondriyal hastalıklar için terapötik bir yol sağlayabileceğinin ilkesini kanıtlamaktadır.”

Mitokondriyal hastalıkların bir örneği, genellikle erken çocukluk döneminde belirgin hale gelen, zihinsel ve hareket kabiliyetlerinin ilerleyici kaybına neden olan ciddi bir çoklu sistem bozukluğu olan MELAS sendromudur.

Hücre başına yaklaşık 1000 kopya mitokondriyal DNA vardır ve hasar gören veya mutasyona uğramış olanların yüzdesi, bir kişinin mitokondriyal hastalıktan muzdarip olup olmayacağını belirler. Genellikle hastalık oluşması için, bir hücrede mitokondriyal DNA moleküllerinin %60’ından fazlasının mutasyona uğratılması gerekir ve bir kişinin sahip olduğu mutasyona uğramış mitokondriyal DNA ne kadar artarsa hastalık da daha şiddetli olur. Tersine, eğer mutasyona uğramış DNA’nın yüzdesi azaltılabiliyorsa, hastalık potansiyel olarak tedavi edilebilir.

Mitokondriyal hastalıklar şu an tedavi edilememektedir, buna rağmen mitokondriyal transferi sağlayan yeni bir IVF tekniği olan hastalıklı mitokondrinin yumurtadan alınıp normal donörden alınarak değişimi ile mitokondriyal hastalığa sahip ailenin sağlıklı çocuğa sahip olması mümkün kılınmaktadır.

Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC) Mitokondriyal Biyoloji Birimi’nde doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı Payam Gammage, “Mitokondriyal değişim tedavisi mitokondriyal hastalıkların bulaşmasını önlemek için umut verici bir yaklaşımdır, ancak mitokondriyal hastalıkların büyük çoğunluğunun aile öyküsü olmadığı için, bu yaklaşım popülasyondaki mitokondriyal hastalık oranını azaltmayabilir,” diyor.

MRC Mitokondriyal Biyoloji Program Yöneticisi Dr. Michal Minczuk, “Bu yıkıcı hastalıkların tedavisi için bir fikir, mutasyona uğramış DNA’yı seçici olarak yok ederek mutasyona uğramış mitokondriyal DNA miktarını azaltmak ve sağlıklı DNA’nın yerini almasını sağlamaktır” şeklinde belirtiyor.
Bir laboratuvarda petri kaplarında yetiştirilen insan hücrelerinde şimdiye kadar test edilmiş bir deneysel gen terapisi tedavisini test etmek için araştırmacılar, bazı hastalarla aynı mutasyona sahip olan bir mitokondriyal hastalığa sahip fare modelini kullanmışlardır.

Gen tedavisi , mtZFN, mutasyona uğramış mitokondriyal DNA’yı farklı ve mutasyona uğramış mitokondriyal DNA arasındaki farklılığa bağlı olarak mutant mitokondriyal DNA’yı tanır ve ortadan kaldırır. Hücreler genellikle sabit sayıda mitokondriyal DNA kopyalarını muhafaza ettikleri için, elimine edilen mutasyona uğramış kopyalar, sağlıklı kopyalarla değiştirilir ve mitokondriyal fonksiyonun artmasıyla sonuçlanan mitokondriyal mutasyon yükünde bir azalmaya yol açar.

Tedavi, daha sonra çoğunlukla kalp hücreleri tarafından alınan bir adeno-ilişkili virüs kullanılarak farenin kan dolaşımına verildi. Araştırmacılar, tedavinin, mutasyona uğramış mitokondriyal DNA’yı spesifik olarak ortadan kaldırdığını ve kalp metabolizmasını iyileştiren ölçümlerle sonuçlandığını bulmuşlardır.
Bu sonuçların ardından, ekip, mitokondriyal hastalıklar için etkili bir tedavi üretme umuduyla, bu gen tedavisi yaklaşımını klinik denemelerle gerçekleştirmeyi beklemektedir.

Web Kaynak: https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/gene-therapy-offers-potential-treatment-approach-for-mitochondrial-diseases/81256268

Çeviri: İrem Şenman / Mol. Biyolog ve Biyoinformatik Uzmanı 

Eklenme Tarihi : 1 Ekim 2018

Yorum Yap